Agenzia Europea dei Medicinali (EMA): approvazione di due nuove indicazioni per zanubrutinib nella leucemia linfatica cronica (CLL) e nel linfoma della zona marginale (MZL).

In data 06 Marzo 2022 l’EMA ha approvato due nuove indicazioni per il farmaco zanubrutinib. In particolare, le nuove indicazioni riguardano il trattamento della CLL e del MZL.
Zanubrutinib è un farmaco antineoplastico attualmente indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da macroglobulinemia di Waldenström (WM) che hanno ricevuto almeno una precedente terapia, o come trattamento di prima linea per pazienti non idonei alla chemio-immunoterapia.
Per quanto riguarda il meccanismo d’azione Zanubrutinib è un inibitore della tirosin-chinasi di Bruton (BTK) che agisce formando un legame covalente con un residuo cisteinico nel sito attivo della BTK, traducendosi nell’inibizione dell’attività della BTK. La BTK è una molecola di segnalazione del recettore dell’antigene dei linfociti B e delle vie del recettore delle citochine. Nei linfociti B, la segnalazione della BTK porta all’attivazione delle vie necessarie alla proliferazione deli linfociti B, alla migrazione, alla chemiotassi e all’adesione.
L’approvazione delle due nuove indicazioni fa seguito ai risultati di quattro studi clinici [1-3], due studi di fase 3 (ALPINE e SEQUOIA) per la CLL e due studi braccio singolo per la MZL (MAGNOLIA e BGB-3111-AU-003).
Per quanto concerne il trial ALPINE [1] sono stati trattati 415 pazienti con LLC o SLL recidivante o refrattaria con 160 mg due volte al giorno di zanubrutinib o ibrutinib a 420 mg una volta al giorno fino alla progressione della malattia. Circa il 20% dei pazienti presentava una mutazione del(17p) e/o TP53.
L’analisi ad interim è stata condotta sui dati disponibili per i primi 12 mesi e il follow-up mediano è stato di 15 mesi.
Il tasso di risposta globale (end-point primario) secondo la valutazione dello sperimentatore era significativamente più alto nel braccio zanubrutinib rispetto al braccio ibrutinib (78,3% vs 62,5%; P = 0,0006). Quando l’analisi includeva la risposta parziale con linfocitosi, il tasso di risposta globale era rispettivamente dell’88,4% contro l’81,3%. È importante sottolineare che per il sottogruppo a prognosi sfavorevole di 50 pazienti con mutazioni del(17p), il trattamento con zanubrutinib ha anche aumentato significativamente i tassi di risposta: 83,3% vs 53,8%.
I tassi di sopravvivenza libera da progressione a 12 mesi per il braccio zanubrutinib vs ibrutinib sono stati rispettivamente del 94,9% vs 84% (hazard ratio = 0,40, p = 0,0007).
I tassi di sopravvivenza globale in questa analisi ad interim non erano statisticamente differenti: 97,0% e 92,7% rispettivamente a 12 mesi (P = 0.1081).
Circa la metà dei pazienti in ciascun braccio ha manifestato eventi avversi di grado ≥ 3: il 55,9% con zanubrutinib e il 51,2% con ibrutinib. In modo incoraggiante, con zanubrutinib è stato osservato un tasso sostanzialmente più basso di fibrillazione atriale/flutter, un noto effetto collaterale degli inibitori del BTK e un endpoint di sicurezza prespecificato (2,5% vs 10,1%, P a 2 code = 0,0014). I tassi di disturbi cardiaci di qualsiasi grado erano inferiori (13,7% vs 25,1%), così come quelli di grado ≥ 3 (2,5% e 6,8%).
SEQUOIA [2] era uno studio globale di fase 3 in aperto che ha randomizzato pazienti TN con CLL/SLL senza del(17p) a ricevere zanubrutinib 160 mg due volte al giorno fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile, o bendamustina 90 mg/m2 il giorno 1 e 2 e rituximab 375 mg/m2 nel ciclo 1, 500 mg/m2 nei cicli 2-6 per cicli di 6 × 28 giorni. I pazienti adulti con CLL/SLL che soddisfacevano i criteri per il trattamento dell’International Workshop on CLL (iwCLL) erano idonei se avevano ≥65 anni o non erano idonei al trattamento con fludarabina, ciclofosfamide e rituximab.
La valutazione dell’IRC ha evidenziato che zanubrutinib ha determinato una riduzione del 58% del rischio di progressione della malattia o morte rispetto a BR in pazienti con CLL/SLL senza del(17p) naive al trattamento (HR, 0,42; IC al 95%, 0,27-0,63; P a 2 code < 0,0001). Per quanto concerne i due studi MAGNOLIA e BGB-3111-AU-003 [3] che hanno portato all’estensione dell’indicazione per il MZL, il primo studio ha arruolato in totale 66 pazienti che hanno ricevuto zanubrutinib 160 mg due volte al giorno fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. L’analisi dei risultati ha dimostrato che l’end-point primario è stato raggiunto producendo un ORR del 56% (IC al 95%: 43-68) sulla base della valutazione mediante scansione TC, con un tasso di risposta completa (CR) del 20%. Ulteriori dati hanno mostrato che a un follow-up mediano di 8,3 mesi, la DOR mediana non era stata ancora raggiunta con l'inibitore BTK. L'85% dei responder era ancora in remissione a 12 mesi (IC al 95%: 67-93). L’ultimo studio, BGB-3111-AU-003 ha arrtuolato in totale 20 pazienti che sono stati trattatati con zanubrutinib 160 mg due volte raggiungendo un ORR dell'80% (IC al 95%: 56-94) in base alla valutazione mediante scansione TC, con un tasso di CR del 20%. Bibliografia 1. Hillmen P, Eichhorst B, Brown JR, et al. First interim analysis of ALPINE study: Results of a phase 3 randomized study of zanubrutinib vs ibrutinib in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. Presented at: 2021 European Hematology Association Congress; June 9-17, 2021; Virtual. Abstract LB190. 2. Tam CS, Giannopoulos K, Jurczak W, et al. SEQUOIA: Results of a phase 3 randomized study of zanubrutinib versus bendamustine + rituximab (BR) in patients with treatment-naïve (TN) chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL). Blood. 2021;138(suppl 1):396. 3. BeiGene announces data on BRUKINSA (zanubrutinib) from phase 2 trial in marginal zone lymphoma and phase 3 trial in chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma at the 62nd ASH Annual Meeting. News release. BeiGene, Ltd.; December 6, 2020. Accessed February 23, 2022. https://bwnews.pr/3hCRyp1